La enfermedad de Alexander, una leucodistrofia, es un desorden neurológico progresivo y usualmente fatal en el cual la destrucción de la materia blanca es acompañada por la formación de depósitos anormales conocidos como fibras de Rosenthal. Las fibras de Rosenthal son agregados de proteína que ocurren en astrocitos, o células de apoyo en el cerebro. Estos agregados ocasionalmente se encuentran en otros desórdenes, pero no con la abundancia o distribución particular en el cerebro que ocurre en la enfermedad de Alexander.
La edad de aparición es bastante variable, yendo desde prenatal hasta la sexta década. Un sistema de clasificación divide a los pacientes en tres categorías basado en la edad de aparición de la enfermedad: infantil (0-2 años), juvenil (2-12 años) y adulto (12 años). Sistemas de clasificación más recientes que dependen más en la localización de las lesiones en el cerebro y medula espinal, y por consecuencia qué tipos de síntomas ocurren han sido propuestos. Pacientes Tipo I tienen lesiones frontales predominantemente, todas con aparición temprana de la enfermedad y con un curso más agresivo. Pacientes Tipo II tienen predominancia en el rombencéfalo, con aparición a lo largo de la vida, y una progresión más lenta de la enfermedad. Los pacientes Tipo I son más predominantes en la literatura, pero esto probablemente refleja parcialidad de comprobación ya que el comienzo de la enfermedad en la adultez es frecuentemente mal diagnosticado como otras condiciones como la enfermedad de Parkinson o esclerosis múltiple. Los pacientes Tipo I típicamente experimentan una variedad de retrasos de desarrollo, afectando habilidades cognitivas y motoras (como lenguaje o caminar), seguido por una pérdida de hitos, un crecimiento anormal de la cabeza y a menudo convulsiones. Pacientes Tipo II experimentan más problemas con la forma de caminar. Muchos pacientes tienen problemas con vómito excesivo, dificultad al tragar, y el habla. Esta enfermedad ocurre en ambos sexos, y no hay diferencias en su distribución en etnicidad, raza, localización geográfica o cultural/económica.
Descubrimientos recientes han mostrado que la mayoría de los pacientes (~90%) tienen una mutación en el cromosoma 17 en el gen de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP, por sus siglas en inglés). GFAP es una proteína filamentosa de astrocitos, y también se acumula como parte de las fibras de Rosenthal. El sitio de mutación en el gen varía, y solo ocurre en una de las dos copias de cada gen que están presentes en cada célula. Actualmente se desconoce cómo estas mutaciones causan la enfermedad de Alexander. En la mayoría de los casos la mutación no es heredada, pero surge de manera espontánea por razones desconocidas. En algunas familias, particularmente esos pacientes con aparición más tardía y síntomas más leves, las mutaciones son heredadas en un patrón autosómico dominante. No todos los pacientes con la enfermedad de Alexander tienen una mutación de GFAP identificada, así que pueden existir otras causas genéticas, y tal vez no genéticas, que no han sido descubiertas.
En el presente, estamos trabajando activamente en desarrollar modelos animales precisos de la enfermedad de Alexander para utilizar en investigaciones. Ratones diseñados para llevar mutaciones en GFAP idénticas a aquellas en pacientes con la enfermedad de Alexander también desarrollan fibras de Rosenthal, tienen actividad subclínica de convulsiones y experimentan deficiencias en aprendizaje y memoria. En adición, la acumulación de GFAP por encima de niveles tóxicos aparenta ser un paso clave en la enfermedad, y en los modelos de ratón pueden llevar a muerte temprana.
Investigaciones actuales en el Waisman Center tienen como meta entender los mecanismos a través de los cuales las mutaciones causan la enfermedad, e identificar otros lugares en el gen que influencian la severidad. En adición, estamos probando drogas que reduzcan la acumulación de GFAP como un potencial tratamiento e intentando identificar marcadores biológicos en la sangre o fluido cerebroespinal que nos permitan monitorear la severidad o progresión.